孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一种严重而复杂的神经发育性疾病，其核心临床特征为社会交往缺陷与兴趣/行为的受限与刻板。越来越多的证据表明，孤独症的发生遵循遗传与环境因素交互作用的病因学范式。作为体内最大的内环境，肠道微生物群及其代谢产物如何通过微生物-肠道-脑轴（Microbiota-Gut-Brain, MGB），调控神经系统疾病发生和发展仍存在诸多未解机制。
2025年8月25日，生殖医学与子代健康全国重点实验室刘星吟课题组联合中美多所研究机构的科研团队在精神病学与神经科学领域的权威学术期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上发表题为《益生菌衍生的苯甲酸钠通过调节星形胶质细胞中的组蛋白赖氨酸苯甲酰化，改善母体免疫激活模型后代的社会行为》（Probiotics derived sodium benzoate improves social behavior of offspring exposed in the maternal immune activation through regulation of histone lysine benzoylation in astrocytes）的学术论文，揭示了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）产生的苯甲酸钠（Sodium benzoate，NaB）改善孤独症行为的表观遗传学新机制。
基于448名对照与773名ASD儿童的队列研究发现，ASD儿童的肠道菌群发育明显偏离正常，其异常与胃肠道症状及社交障碍程度密切相关。进一步分析显示，乳杆菌丰度低下与临床表型加重显著相关，且肠脑模（gut-brain-microbiota，GBM）和肠道代谢模块（gut metabolic modules，GMM）分析提示其可能通过谷氨酸代谢通路影响ASD表现。在母体免疫激活（MIA）模型中补充L. plantarum可改善子代小鼠的刻板和社交缺陷，恢复海马异常的c-Fos和PSD95表达水平，同时增加星形胶质细胞数量并改善其形态异常。
宏基因组学提示苯甲酸代谢相关酶与ASD行为相关，L. plantarum上清亦含该代谢物。其钠盐形式——NaB能穿过血脑屏障，在MIA小鼠中重现L. plantarum的干预效果，显著降低脑内谷氨酰胺/谷氨酸水平。进一步研究发现，NaB上调星形胶质细胞Cxcl16表达，减少谷氨酸诱导的神经毒性。病毒介导的CXCL16敲低导致社交缺陷，而过表达则可显著改善社交行为和神经元钙信号。
机制上，NaB以剂量依赖性方式诱导Cxcl16上调，其作用与组蛋白赖氨酸苯甲酰化（Kbz）修饰相关。Cut&Tag结果表明，NaB可能通过增强Cxcl16增强子区域的H3K27bz富集，促进其转录激活，从而改善ASD样表型。
该研究揭示了肠道菌群衍生代谢物作为关键效应分子，可通过微生物-肠道-脑轴介导的信号传递，调控脑内相关靶基因的组蛋白苯甲酰化修饰进而参与孤独症病理生理过程的新型作用机制，明确了该类代谢物通过“代谢-表观遗传”协同调控MGB轴影响ASD的核心介导地位。 同时，本研究明确了肠道菌群衍生的NaB 对孤独症的治疗作用。已知 NaB 已临床用于精神分裂症（辅助改善阴性症状与认知功能）及肝性脑病（降氨以缓解神经精神异常），这不仅为 ASD 病理机制研究提供了全新视角，更为 NaB 在ASD治疗中的应用探索及相关策略制定提供了重要依据。
本研究由刘星吟教授主导完成，其团队成员李涛（共一）、陈俊余（共一）、米凯、雷君文、宁子迪等对本研究作出核心贡献。以下合作单位及专家作为共同作者对本论文提供了重要帮助和支持：美国加州大学圣迭戈分校微生物组创新中心，Rob Knight教授；湖南省妇幼保健院康复科，王益超主任；北京大学基础医学院孤独症研究中心，王娟教授；南京医科大学，胡志斌教授。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03164-0