在育龄夫妇中，男性不育的发生率约为10%-15%，其中非梗阻性无精子症（NOA）是最严重的亚型。过去十余年，科学家发现睾丸里遍布lncRNA这类“暗物质”，其功能和机制却鲜有研究。近期，胡志斌/顾亚云团队在国际知名期刊Cell Death & Differentiation上发表了题为"Male specific conserved LncRNA TSCL1 regulated target mRNA translation by interaction with PIWIL1"的研究论文。
该研究对小鼠精母细胞、圆形及长形精子进行全转录组测序，首次系统鉴定出一类在精子细胞中高表达且序列保守的lncRNA——cHS-LncRNAs，并深入解析了其中表达最高的成员TSCL1在精子形成中的双重功能机制。研究发现LncRNA-TSCL1不仅可以通过结合PIWIL1和HuR蛋白复合物调控靶mRNA翻译的新机制，还能编码53aa的小肽，参与线粒体鞘结构维持。为了证明了Tscl1作为lncRNA独立于编码小肽之外的生物学功能，研究人员通过网微注射技术向Tscl1敲除小鼠曲细精管内注射携带小肽起始密码子失活的lncRNA 慢病毒，成功挽救了TSCL1缺失导致的雄性不育。
此外，该团队通过对1338例非梗阻性无精子症（NOA）患者与2664名生育男性进行一代测序，发现TSCL1与PIWIL1结合区的罕见变异可把患病风险提高5.99倍（P=0.020）。这些变异位于5′端“茎环”结构，恰好是RNA与PIWIL1蛋白“握手”的关键界面，为日后男性不育的基因诊疗提供了明确靶点。
综上，该研究揭示TSCL1作为一个兼具“RNA支架”和“微肽编码”双重功能的分子，通过协调翻译调控和线粒体功能，保障精子正常形成。针对TSCL1及其相互作用蛋白的研究，首次把lncRNA–蛋白互作缺陷写进男性不育病因清单，不仅有助于深入理解精子发生的转录后调控网络，也为开发新型诊疗靶点提供了方向。南京医科大学博士后陆帅、博士生李阳、李陈梅洁、邹仲宇为本文的并列第一作者。南京医科大学顾亚云副教授、胡志斌教授为本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01583-8