先天性心脏病（CHD）是全球新生儿中最常见的出生缺陷，也是婴幼儿死亡的主要原因，但大多数病例的病因仍不明确。胆固醇不仅是构建细胞膜的“砖瓦”，也是调控胚胎发育关键信号的“信使”，但其与CHD的直接关联一直缺乏确凿证据。
2025年11月，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室胡志斌教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表题为”Maternal cholesterol deficiency predisposes congenital heart defect risk”的研究论文，该研究通过整合出生队列与动物模型，首次揭示了孕期母体低胆固醇水平可显著增加子代CHD发病风险，并通过小鼠模型证实了胆固醇缺乏导致CHD发生的完整因果链。更为重要的是，该团队通过母体高胆固醇饮食干预有效地逆转CHD发生风险，为CHD孕期防控提供了全新策略。
研究首先基于5,041个trios家庭的前瞻性出生队列分析发现，母亲孕中期和孕晚期的血清胆固醇水平与子代CHD发生风险呈“U型”关系。处于最低三分位数胆固醇水平（T1组）的母亲，其子代CHD的风险分别增至1.52倍（孕中期）和1.73倍（孕晚期）。进一步利用胆固醇吸收抑制剂依折麦布和他汀类药物构建孕期低胆固醇模型，两种处理均可导致子代CHD发生率显著上升。由于目前临床无他汀类药物的用药情况，为了获得高度模拟人的小鼠模型，研究人员通过队列中103例CHD患儿的全基因组测序，鉴定到胆固醇合成通路中的CYP51A1功能变异（c.1147A>G, p.Ile383Val）与CHD发生显著关联。据此，构建Cyp51I383V点突变小鼠模型，不仅重现了CHD表型，还揭示其机制主要是通过破坏胆固醇合成和纤毛发生，进而损害Hedgehog信号通路，导致心脏发育异常。更有价值的是，研究团队发现对携带Cyp51I383V突变的孕鼠进行高胆固醇饮食干预，可显著降低子代CHD的发生率。该结果提示，孕期母体胆固醇适量补充可作为潜在的CHD孕期防控手段。
综上，该研究首次在人群与动物模型中系统研究发现孕期胆固醇缺乏是子代CHD的一个重要可干预危险因素，不仅深化了对胆固醇在心脏发育中作用机制的理解，也为未来开展基于胆固醇营养干预的孕期精准预防策略奠定了科学基础。研究团队特别感谢南京医科大学基础医学院程雁教授在研究设计与论文撰写中的指导。南京医科大学顾亚云副教授、高继淼博士、吕红讲师、周彦博士后、蒋涛副教授为本文的并列第一作者。胡志斌教授为本文的通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02463-w