研究人员：苗登顺教授课题组

出生缺陷疾病的防治研究是生殖医学领域中重要的研究内容之一。新生儿重症甲状旁腺功能亢进症(NSHPT)患儿是一种钙敏感受体(CaR)纯合突变引起的常染色体显性遗传病，表现为高甲状旁腺素(PTH)血症及严重的高钙血症。CaR基因敲除纯合子(CaR^-/-)小鼠表现为NSHPT相似症状，是研究该病的一个动物模型。为了明确CaR基因突变引起的早期死亡是否因高钙血症所致，还是因甲状旁腺功能亢进所致，进而明确CaR与1,25(OH)₂D₃或PTH在调节钙磷平衡和骨骼稳态中的相互作用，我们建立了CaR^-/-1a(OH)ase^-/-及CaR^-/-PTH^-/-双基因敲除小鼠模型，比较分析了2周龄CaR^-/-小鼠与两种双基因敲除小鼠的表型差异。 CaR^-/-小鼠表现为高钙血症，低磷血症，高PTH血症及严重的骨骼生长阻滞，仅存活2_~3周。在CaR^-/-小鼠敲除1a(OH)ase(25羟化维生素D-1a羟化酶)基因能通过纠正高钙血症而延长生存期，改善骨骼生长。在CaR^-/-小鼠敲除PTH基因能通过去除PTH，纠正高钙血症而使其免于早期死亡，骨骼发育障碍得以矫正。我们的结果为甲状旁腺全切除治疗NSHPT，使患儿长期存活并纠正骨骼生长发育异常提供了理论基础。

为了进一步研究CaR^-/-PTH^-/-双基因敲除小鼠是否存在骨骼代谢异常，进而明确CaR是否介导饮食钙对骨转换的影响或调节PTH诱导的骨转换，1周龄野生型、PTH^-/-和CaR^-/- PTH^-/-小鼠分别由正常饮食或高钙饮食母鼠喂养，或由正常饮食母鼠喂养的仔鼠给予外源性PTH1-34干预2周。结果证明在PTH^-/-小鼠敲除CaR基因，引起了成骨细胞骨形成减少，破骨细胞骨吸收增加，致其骨质稀少,对饮食钙补充缺乏反应，对外源性PTH干预的反应性明显降低。本研究结果不仅为NSHPT病人甲状旁腺切除后使用外源性PTH防治其骨代谢异常提供了理论依据，而且为PTH和钙剂联合用药或CaR激动剂防治骨质疏松提供了理论依据。