我室沈洪兵、胡志斌团队近日在《柳叶刀-区域健康》（西太平洋）（The Lancet Regional Health-Western Pacific）发表了领衔的出生队列的最新研究，本研究使用大规模前瞻性出生队列，系统比较辅助生殖受孕与自然受孕子代出生缺陷率的差异，并评估辅助生殖技术的安全性。本研究的结果将为优化辅助生殖方案的选择提供证据和线索，提高对辅助生殖受孕子代健康的关注。作者团队对论文进行了深度解析。
自1988 年中国大陆第一例“试管婴儿”成功诞生以来，中国越来越多的不孕不育夫妇通过辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology, ART）受孕，该技术已发展成为数以万计不孕不育夫妇的常规治疗方法。随着技术和方法的革新、体外培养条件和环境的改进以及控制性卵巢刺激方案的完善，ART妊娠率和活产率明显提高。但同时ART的安全性问题，尤其是对妇女和子代健康的影响也日益成为人们关注的焦点。不孕不育人群本身特征和ART过程各环节诸多因素可能会对配子和胚胎发育，包括孕产妇和子代远期健康造成影响。近年来多项系统综述和各国研究表明，与自然受孕后出生的婴儿相比，ART治疗后出生的婴儿出生缺陷风险可能增加。出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，包括致死性的严重出生缺陷和早期不易诊断的微小缺陷。既往研究多为基于登记系统的回顾性研究，缺乏对孕前和孕期健康相关信息进行全面采集、并严格随访出生后子代的前瞻性队列研究。此外，ART子代出生缺陷风险这一主题的研究主要来自国外，报告中国ART妊娠中出生缺陷患病率的研究较少。
中国国家出生队列（CNBC）研究是一项大型前瞻性人群流行病学研究，其招募对象是接受辅助生殖技术治疗和自然妊娠的夫妇及其子代，覆盖我国华北、华东、华中、华西、华南等地区。队列跟踪收集ART治疗过程、孕早期、孕中期、孕晚期及分娩时的健康信息和多种生物样本，并在子代出生后第42天、6 个月、1 岁和3 岁时进行随访并采集生物样本。该研究拟从遗传、表观遗传、环境等多维度系统阐述辅助生殖技术、父源与母源因素对孕妇妊娠期、围产期并发症及出生子代体格神经发育和远期健康状况的影响和调控机制，为相关疾病的个体化精准防治提供科学依据。本部分数据来源于该队列示范医院（南京医科大学附属妇产医院和南京医科大学附属苏州医院），同步在接受辅助生殖技术治疗的不孕不育夫妇和自然受孕夫妇中招募有意愿加入者，实施基线调查及孕期和产后多次随访，系统比较辅助生殖与自然受孕母亲和子代的疾病与健康情况。
本研究共纳入1790个通过体外受精（In Vitro Fertilization，IVF）或卵胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI）技术受孕母亲分娩的2231个子代和3400个自然受孕母亲分娩的3433个子代。通过产前、出生时、出生后6个月及1年四个时点的随访，分别比较了ART和自然受孕的胎/婴儿的出生缺陷患病率；评估不孕不育特征和不同ART技术及用药与出生缺陷风险的关联。主要研究发现包含以下两个方面：
一、通过ART受孕的子代出生缺陷风险增加，一定程度上是由双胎妊娠大幅度增加所导致
通过长期的跟踪随访，本研究发现无论是自然妊娠子代还是辅助生殖子代，截至出生后1年累计诊断的出生缺陷均超过出生时诊断人数的2倍，提示大量症状轻微的出生缺陷无法在出生时准确诊断。通过对四个随访时点出生缺陷患病率的比较发现，通过ART受孕的子代出生缺陷风险有所增加（图1），RR基本稳定在2左右。同时该数据也显示了高随访率队列（截至1岁，ART子代随访率达85%，自然妊娠子代达90%）中，包括出生缺陷在内健康结局信息采集大大完善，风险效应评估趋于稳定。
图1. ART与自然受孕子代四个随访时点出生缺陷累计患病率比较
目前ART广泛使用的重要后果是双胎妊娠率增加。本研究中ART受孕双胎妊娠率为24.6%，自然受孕为1.0%。采用中介效应分析后发现，ART与出生缺陷的总效应值（RR）为1.97（95%CI 1.56-2.48, P<0.001），其中ART的直接效应为1.67（95%CI 1.28-2.18, P<0.001），双胎妊娠的间接效应为1.18（95%CI 1.03-1.36, P=0.020），能够解释31.1% ART受孕子代中增加的出生缺陷。该结果进一步强调了推行单胚胎移植降低双胎妊娠率和加强双胎产前筛查、出生后长期随访的重要性。
二、ART受孕子代出生缺陷风险增加，可部分归因于不孕不育人群本身特征，某些辅助生殖治疗方案和用药或可增加一定风险，但对出生缺陷总体影响较小
在ART受孕子代中进行进一步分析发现，子宫内膜异位症患者子代出生缺陷风险与自然受孕子代相当（RR 0.98, 95%CI 0.46-2.08, P=0.951），显著低于因其它不孕不育因素接受ART治疗后出生的子代（RR 0.45, 95%CI 0.22-0.95, P=0.037）。与其他不孕不育因素相比，女性卵巢功能障碍（RR 1.52）和甲状腺功能异常（RR 1.74）子代出生缺陷风险增加，但统计学效应不显著。多因素Logistic回归模型分析发现，GnRH拮抗剂方案一定程度增加子代出生缺陷风险（RR 1.47, 95%CI 1.04-2.07, P=0.029），但目前机制不明，且由于样本量受限，还需进一步探讨。总体而言，以子代出生缺陷为结局，目前的ART技术和用药方案安全性均较好。
本研究结果强调了监测ART受孕子代疾病和健康状况的重要性，尤其警示了ART双胎妊娠子代的风险。随着ART受孕后出生儿童的大幅增加，对ART技术的安全性评估应广泛关注这一新兴群体近远期的健康结局。该前瞻性队列丰富了人们对中国人群中ART子代出生缺陷风险的认识，随着数据的进一步积累，上下游暴露因素和结局信息的进一步采集，该队列将为优化辅助生殖方案的选择提供证据和线索，并推动生殖和子代健康领域的基础研究。
（撰稿/林苑；审核/王黎熔）
